阿司匹林抵抗的研究现状

发布时间:2018-02-01       作者:Corgenix、山东盛百灵       来源:临床实验室        浏览:3456       收藏: 0


Luis R Lopez    舒适

目前心脑血管疾病已经成为我国居民的首要致死病因,抗血小板药物是预防心血管疾病发生的重要手段。阿司匹林被认为是世界上最为广泛使用的抗血小板聚集药物之一,被广泛用于心脑血管患者的二级预防,大量循证医学证据表明,阿司匹林在心血管疾病的预防及治疗中发挥了极其重要的作用。然而近年来研究表明阿司匹林在人群中存在个体差异,并非所有患者都能获得一致的抗血小板聚集和预防卒中复发的效益,从而导致发生不良心血管事件的风险增加。1994年,“阿司匹林抵抗”这一术语首次使用。近年来随着介入治疗及新型抗血小板药物研究的不断发展, 阿司匹林抵抗问题(aspirin resistance,AR)越来越引起临床的广泛关注。


关键词:阿司匹林;阿司匹林抵抗

1. 阿司匹林的重要作用

阿司匹林是非选择性环氧化酶(cyclooxygenase,COX)抑制药,COX是花生四烯酸(arachidonic acid,AA)在合成前列腺素(prostaglandin,PG)和血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)过程中重要限速酶,其可催化AA生成前列腺素G2(Prostaglandin G2,PGG2)和前列腺素H2(Prostaglandin H2,PGH2),PGG2 / PGH2在血栓素合酶的作用下生成TXA2。TXA2是激活血小板通路中的重要物质,能引起血小板聚集、血管收缩以及平滑肌细胞的增殖等[1-2]。阿司匹林通过不可逆地与乙酰化COX-1530位点上的丝氨酸残基(serine residue 530,Ser530)结合,阻止AA与COX-1 Ser530附近的活性位点接触,从而减少TXA2的生成,发挥抗血小板聚集、防止血栓形成的作用[3]。多项大型临床实验充分证明阿司匹林的有效性和安全性。随机临床试验研究结果显示,阿司匹林可使缺血性脑卒中、心肌梗死以及不良心血管事件的发生率降低11%-15%[4]。CURE研究[5]显示,在不稳定型心绞痛以及非Q波心肌梗死患者中使用阿司匹林进行抗血小板治疗,发生死亡和心肌梗死的相对风险降低77%(OR=0.23,P=0.0001)。另外,一项包含13500例患者的Meta分析结果表明,阿司匹林应用于心脑血管疾病高危患者时,可使其心脑血管病事件如心肌梗死、卒中等发生率降低25%,血管搭桥及动脉栓塞事件发生率降低48%,肺栓塞事件减少67%,深静脉血栓事件减少67%[6]。近年来,我国也针对阿司匹林用于心脑血管疾病的一、二级预防发布了多个临床使用指南。《心血管疾病一级预防中国专家共识》中建议服用阿司匹林75-100mg/d作为心血管疾病高危人群的一级预防措施[7];《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南》中指出应用抗血小板药物阿司匹林作为缺血性脑卒中患者二级预防的首选药物[8];《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》中指出对于不符合溶栓适应证,且无禁忌证的急性缺血性脑卒中患者,应在发病后尽早口服阿司匹林150-300mg/d,急性期后可改为预防剂量50-150mg/d[9]。


上述均证实抗血小板聚集药物阿司匹林可降低心脑血管疾病的发生风险、降低患者死亡率、致残率和复发率。停用阿司匹林或发生阿司匹林抵抗,心脑血管事件的风险将大幅度增加。


2. 阿司匹林抵抗的定义

近些年,出现了阿司匹林反应多样性的概念,主要是基于特定的病理生理机制和药物的药物代谢动力学(pharmacokinetics,PK)和(或)药效动力学(pharmacodynamics,PD)产生的。而阿司匹林抵抗只是导致个体对阿司匹林反应多样性的一个可能原因[10]。欧洲心脏病协会血栓工作组2009年发布了口服抗血小板药物反应多样性共识,亦将阿司匹林抵抗分为两类,即临床抵抗和实验室抵抗[11]。临床抵抗指患者在服用阿司匹林时发生心血管事件;实验室抵抗指在使用阿司匹林的情况下体外血小板活性仍未被充分抑制。


3. 阿司匹林抵抗的机制


3.1 药物服用剂量

前期实验室研究发现,阿司匹林与其抗血小板聚集活性存在一定的量效关系,将阿司匹林的剂量从100mg/d提高至300mg/d,其抗血栓效应会增加,但是提高剂量是否能够有效减少临床AR的发生尚不明确。近年来,Hovens等研究发现,每天服用阿司匹300mg或更多的患者中AR的发生率为18.6%,而服用阿司匹林100mg或更少的患者中AR的发生率为35.6%;Krasopoulos等研究发现服用100-325mg阿司匹林的患者心血管不良事件的发生率显著低于服用75-100mg阿司匹林的患者[12]。以上研究结果提示,阿司匹林的剂量是影响AR发生率的重要因素,临床上保证足够的阿司匹林剂量可能会减少AR的发生。值得一提的是,阿司匹林有效剂量存在个体差异。阿司匹林敏感的群体,只需最小剂量就可以达到预防的目的;而对于较不敏感人群如糖尿病患者,相关研究表明在一定剂量区间内增加阿司匹林剂量才可以有效减少AR的发生率[13-14]。因而,临床上AR的预防尚需要根据患者的具体状态制定个体化的给药方案。


3.2 服药依从性

长期服用阿司匹林的过程中,患者的依从性差也是导致AR发生的重要因素之一。依从性差可能会使得阿司匹林的血药浓度达不到将血小板COX-1乙酰化的有效浓度,从而减弱其抗血小板聚集活化的效应。与此一致的是,多项研究表明: 在对初次被诊断为AR的患者服药进行监控后,大部分患者的AR现象均消失[15]。


3.3 药物剂型影响

阿司匹林肠溶制剂即在阿司匹林的表面涂上一层耐酸性材料,从而减少阿司匹林在胃部的吸收。临床上为了减轻或避免服用阿司匹林的患者出现胃肠道刺激和出血,大多使用阿司匹林肠溶片。研究发现,与普通片相比,阿司匹林肠溶片的生物利用度较低。一个可能的原因是阿司匹林在高pH环境的小肠内吸收较差,导致其生物利用度降低从而导致血小板聚集抑制程度不足。大量的临床研究也证明了阿司匹林肠溶片容易造成AR。与吞服阿司匹林相比,咀嚼阿司匹林片则可以加速阿司匹林的吸收,从而使得其更有效地发挥抗血小板聚集效应。综上所述,阿司匹林的制剂因素可能是影响AR发生率的重要因素之一。


3.4 基因多态性

基因因素可能在阿司匹林抵抗中具有重要作用。一项针对124例急性心肌梗死患者的研究发现,COX1-A1基因变异与阿司匹林抵抗发生显著相关[16];一项针对450例接受阿司匹林治疗的中国老年人群的研究显示:糖蛋白Ⅲa基因(GPⅢa)基因多态性与中国老年人群出现阿司匹林抵抗相关[17]。研究者通过受试者血清代谢组分析发现,16种异常变化的内源性物质中的6种代谢物(一磷酸腺苷、肌苷、鸟苷和腺苷水平上升,黄嘌呤和次黄嘌呤水平显著下调)与嘌呤代谢途径密切相关。进一步以此为候选基因,并进行单核苷酸基因多态性分析发现:在腺苷激酶(ADK)基因区域中,内含子rs16931294变异的单核苷酸多态性与血小板聚集程度关联最大,低共性的G等位基因要比高共性的A等位基因与血小板聚集关系更大。以上研究结果证实,服用阿司匹林后,GG基因型的个体通常要比AA基因型的个体更易出现AR。


3.5 血小板活化途径的多样性

血小板活化受到多个复杂通路的影响,除了来自TXA2的刺激外,还包括剪切力变化引起的黏附血小板活化;局部凝血酶、血清素、肾上腺素、血友病因子、儿茶酚胺类等的刺激引起的血小板聚集性升高;血小板对胶原蛋白和ADP的敏感性增加等[18]。因此,当血小板通过其他途径发生活化时,阿司匹林的抗血小板聚集作用就会受到抑制和减弱从而导致AR的发生。


3.6 其他因素

最近的一项研究显示, 阿司匹林抵抗患者血小板糖蛋白Ⅲa受体的表达显著增加,但在阿司匹林敏感患者中不会出现这一现象,这一发现为阿司匹林抵抗机制的探索提供了新的线索,且血小板糖蛋白Ⅲa受体可能作为一种新的生物标志物用以确定阿司匹林抵抗的发生[19]。还有研究称阿司匹林抵抗与年龄相关,≥75岁的冠心病患者阿司匹林抵抗发生率高。有研究称阿司匹林肠溶剂型可能引起阿司匹林抵抗,低剂量肠溶阿司匹林作为心血管病二级预防用药可能因生物利用度不充分而无法达到完全抑制血小板COX,而药物学家则认为此现象是因肠溶包衣导致药物吸收延迟和减少而出现的“假抵抗”现象[20]。吸烟患者可能会由于香烟的促凝血作用导致阿司匹林抵抗。其他因素如非血小板血栓素生成、非动脉粥样硬化病变等均可能与阿司匹林抵抗发生有一定的联系。


4. 阿司匹林抵抗的检测方法


4.1 血液检测

由于在抽血时需要对血管进行穿刺伤害,在抽血的瞬间就会导致血小板激活,影响检测结果,同时检验结果受抽血操作、血液样本混合、震荡等多种因素影响,检验结果重复性差。由于上述的各种缺陷,目前血液检测阿司匹林抵抗主要用于实验研究,尚无法在临床广泛开展。

4.1.1 光学凝集

利用分光光度计(TLA)测量血小板聚集时的透光度改变。此方法能较好地反映临床结果,被认为是测定血小板聚集功能的“金标准”,同时也是抗血小板药治疗及阿司匹林抵抗最常用的实验室监测指标之一,但其特异性不高,对样本含量以及操作的技术要求较高,容易出现误差。

4.1.2 VerifyNow

测试原则与光学凝集法相同,是一个简单的床边测试方法,测量血小板对纤维蛋白原和花生四烯酸的凝集反应。其优点是需血量少,操作简单、迅速,能够完成床旁检测。用于阿司匹林抵抗检测敏感性以及特异性较好,是目前比较推崇的方法,但是费用较昂贵。

4.1.3 PFA-100(血小板功能分析仪)

PFA-100测量由高血液流速和血小板活化剂如胶原肾上腺素引起的血小板聚集。该测试系统自动且快速。目前认为,此方法是诊断血小板异常性疾病的理想工具之一,也是检测阿司匹林抵抗最可信、最有效的指标。其对标本要求较严格,采血后须4-6h内完成检测。


4.2 基因检测

基因检测可通过采集被检测者外周静脉血,扩增其基因信息后,通过特定设备对被检测者细胞中的DNA分子信息作检测,分析它所含有的基因类型和基因缺陷及其表达功能是否正常,从而推断阿司匹林对被检测者的作用效果。由于目前对阿司匹林抵抗患者基因多态性的研究机制尚不明确,因此通过基因检测阿司匹林抵抗需检测基因位点数量较多,且位点涵盖不完全,结果准确率有待进一步提高。


4.3 检测尿液中11脱氢血栓素B2

阿司匹林的作用机制是乙酰化血小板中的COX-1,抑制血栓素A2(TXA2)的合成,因此体内TXA2的含量多少就能反映出人体对阿司匹林抵抗的情况。体内TXA2的含量可通过尿液中的11脱氢血栓素B2(11-dehydro-thromboxaneB2,11-dh-TXB2)的浓度判定。Eikelboom等[21]对服用阿司匹林的患者进行了近5年的随访,发现尿11-dh-TXB2浓度增高同心梗或心血管死亡事件增多独立相关。该检验的优势在于检验机制明确,结果可准确反映受试者对阿司匹林的抵抗作用,结果的重复性好。但检验尿液中11-dh-TXB2含量无法评估严重感染、肾功能异常及血小板功能异常者对阿司匹林的抵抗作用。


5. 阿司匹林抵抗的防治与展望

目前,针对发生阿司匹林抵抗患者并没有明确的解决方法,部分研究者提出可通过增加阿司匹林的给药剂量,提高阿司匹林的抗血小板聚集疗效。然而,大量的临床试验和Meta分析表明低剂量阿司匹林(75-150mg)对血小板中COX-1的抑制作用与高剂量阿司匹林(500-1500mg)之间差异无统计学意义,并且低剂量阿司匹林发生胃肠道损伤及出血等不良反应的风险较低。因此,低剂量阿司匹林仍然是心脑血管疾病二级预防的最佳选择。另外,部分研究者提出发生阿司匹林抵抗的患者应选择合并使用氯吡格雷等其他抗血小板聚集药物的治疗方案,其抗血小板聚集效果更佳。COMMIT研究对发病24h内的ST抬高心肌梗死的患者随机分为氯吡格雷和阿司匹林联用组和单用阿司匹林两组,结果发现联用组患者30d的死亡相对危险性下降7%,复发的相对危险性下降9%[22]。但是,两药合并的“双联抗聚疗法”会增加患者的主要出血事件和颅内出血的风险,并且氯吡格雷也存在显著的个体差异,因此临床也应根据患者病情酌情选择合适的给药方案。


除此之外,患者应具有良好的用药依从性,控制心血管疾病危险因素,尽量避免使用与阿司匹林发生相互作用影响其疗效的合并用药。而对于阿司匹林抵抗高风险患者要注意早期检测,早期识别,制定合理剂量,实现个体化给药。对于研究者,虽然如今已有研究显示遗传因素可能与阿司匹林抵抗相关,但由于多数研究样本量较小,导致研究结果存在矛盾,所以需要开展大规模的研究来揭示遗传因素对阿司匹林抵抗的影响。另外,如何及早对阿司匹林抵抗诊断、探寻阿司匹林抵抗发生的真正原因,对阿司匹林的不同反应是否可以预示临床结局、阿司匹林抵抗患者联用其他抗血小板药物是否会改善预后等诸多问题,还有待进一步深入研究。


6. 结束语

阿司匹林作为一种广泛应用于临床的抗血小板药物,不仅在预防心血管疾病和血栓性疾病中发挥了巨大作用,而且价格低廉,安全性较高。尽管阿司匹林抵抗患者心血管死亡危险比敏感者高3.5倍,但这一结果并不提示要限制阿司匹林的应用。对大部分患者而言,阿司匹林治疗能减少25%的心血管事件。因此,充分了解阿司匹林抵抗的发生机制,有助于减少阿司匹林抵抗的发生,降低心血管事件的发生风险,为日后建立评估患者服用阿司匹林的个体风险获益体系,实现阿司匹林的个体化应用提供依据。


美国Corgenix公司

及其中国总代理山东盛百灵医药科技有限公司 供稿


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